Sok z pleśni, czyli cudowny antybiotyk – penicylina
25 marca, 2022 Maciek Biochemia
Czas czytania w minutach: 6
Pisałem niedawno o różnego rodzaju patogenach, czyli przyczynach naszych
chorób. Jednym z nich są bakterie. One właśnie były do niedawna jedną z
głównych przyczyn śmierci: od zakażenia ran, do zapalenia płuc, bakterie
odpowiadały za całą masę zgonów, których dziś możemy1 stosunkowo łatwo
uniknąć. A wszystko dzięki przypadkowemu odkryciu pana Fleminga.
Alexander Fleming – odkrywca penicyliny
Alexander Fleming, bo o nim mowa2 był szkockim lekarzem, który w czasie
pierwszej wojny światowej służył w brytyjskiej armii. Miał tam możliwość
naocznie przekonać się, jak wielu żołnierzy ginęło nie wprost od ran
poniesionych na polu bitwy, ale od wtórnych zakażeń. Już wtedy był
zainteresowany bakteriologią, ale to właśnie frontowe doświadczenia
mogły go skłonić do późniejszego poświęcenia się pracy naukowej w tej
dziedzinie.
Alexander Fleming w swoim gabinecie przy biurku pełłbym narzędzi
chemicznych
Zajmował się więc badaniami nad różnymi szczepami bakterii. Konkretniej
w roku 1928 badał bakterie gronkowca – czyli bakterie rodzaju
Staphylococcus. A żeby bakterie badać, trzeba je wyhodować. Robi się to
na szalkach Petriego, czyli na płaskich talerzach z pionową ścianką.
Cztery szalki Petriego na kolorowej kratce
Szalki Petriego
Do solidnych badań takich szalek trzeba niekiedy przygotować dosyć dużo.
Tym bardziej, że w latach dwudziestych poprzedniego wieku dostępna
aparatura badawcza była o wiele mniej czuła, niż dzisiaj. Ale wiele
bakterii nie wymaga zbyt dużego dozoru, a naukowiec też człowiek3 i
czasem potrzebuje urlopu. I tutaj Fleming też nie był wyjątkiem: żeby
uniknąć długiego przestoju, w lipcu 1928 przygotował szalki z różnego
rodzaju bakteriami gronkowca, po czym wyjechał na urlop. Gdy wrócił we
wrześniu, zabrał się za przeglądanie szalek i… zauważył coś ciekawego.
Właściwości bakteriobójcze grzyba
Otóż na jednej z szalek wyrosła pleśń. Ot, zdarza się. W powietrzu unosi
się bez liku różnego rodzaju mikroorganizmów; jeśli ktoś nie zachowa
pewnych podstawowych zasad sterylnej pracy w laboratorium
mikrobiologicznym, szybko się o tym przekona. Co więc było niezwykłego w
tej pleśni? Otóż Fleming, szykując się już do wyrzucenia “zmarnowanej”
szalki zauważył, że pomiędzy pleśnią a najbliższymi bakteriami istnieje
pas “ziemi niczyjej”. Samo to, że w miejscu, w którym rósł grzyb, nie
rosły bakterie, nie jest niczym niezwykłym. Ot, pleśń była lepiej
przystosowana, zajęła miejsce, efektywnie zagospodarowała zasoby, dla
bakterii nic już nie zostało. Ale ta pleśń dała radę utrzymać bakterie w
pewnej odległości od siebie! To oznacza, że musiała wydzielać coś, co
bakterie zwalcza!
Alexander Fleming z szalką w ręku
Alexander Fleming podczas pracy w swoim laboratorium w Londynie, 1944
Okazało się więc, że ludzka intuicja w tym temacie była już wcześniej
wyjątkowo poprawna. Pamiętacie może, jak w ”Ogniem i mieczem” Zagłoba
polecił zagnieść pajęczyny z chlebem dla rannego Bohuna? Wprawdzie
badania wykazały, że sama pajęczyna nie ma właściwości bakteriobójczych,
ale jak się okazuje, na pajęczynie często można znaleźć grzyby tego
samego rodzaju, co te znalezione przez Fleminga. W połączeniu z
wilgotnym chlebem mogły się one rozwijać, produkując swój środek do
walki z bakteriami.
Mówimy tu o grzybach rodzaju Penicillium, od których nazwano tez związek
odkryty przez Fleminga – penicylinę. Do czego jest ona grzybom
potrzebna? Cóż, do prowadzenia wojny. Trzeba pamiętać, że wojny między
ludźmi są niczym w porównaniu do wojny, którą toczą między sobą
mikroorganizmy. Jest to nieustająca wojna o przetrwanie, w której
wszystkie chwyty są dozwolone. A penicylina, którą grzyby produkują, gdy
coś im przeszkadza w powiększaniu kolonii, jest bronią chemiczną
wykorzystywaną na tej wojnie.
Jak działa penicylina?
Przede wszystkim, trzeba wiedzieć, że bakterie posiadają ścianę
komórkową. W jej skład wchodzi coś w rodzaju “włókien”4. Włókna te mają
wypustki, którymi łączą się z innymi włóknami, tworząc tym samym gęstą
sieć, utrzymująca zawartość komórki bakterii tam, gdzie być powinna.
Penicylina podobna jest do końcówek tych wypustek:
Wzór chemiczny penicyliny
Struktura penicyliny
Jeśli spojrzycie na strukturę penicyliny przedstawioną powyżej, może Wam
się rzucić w oczy ulokowany centralnie kwadrat. Te kreski obrazują
wiązania chemiczne, zaś w rogach kwadratu znajduje się atom azotu (N)
oraz trzy atomy węgla. Te atomy bardzo chciałyby tworzyć wiązania pod
kątem około 110 stopni. Jednak kwadrat oznacza, że kąt pomiędzy
wiązaniami wynosi 90 stopni. Co to oznacza? To samo, co by się stało,
gdybyście solidnie wygięli prostą gałąź: pojawi się na niej duże
naprężenie. Gałąź zgromadzi dużo energii, którą chętnie odda przy
najbliższej okazji.
I nie inaczej jest z naszą penicyliną. Ponieważ jest podobna do końcówek
“wypustek”, jest rozpoznawana przez enzym, który łączy ze sobą
poszczególne włókna ściany komórkowej. A gdy już penicylina dostanie się
do środka enzymu, ten kwadratowy pierścień się otwiera i reaguje z
enzymem. Sprawia to, że penicylina już go nie może opuścić, więc enzym
nie może normalnie działać. Tym samym budowa ściany komórkowej zostaje
zatrzymana. Ale komórka bakterii o tym “nie wie”, tylko dalej próbuje
się podzielić… A gdy dzieli się, mając niesprawną ścianę komórkową, cała
jej zawartość “wycieka” na zewnątrz i na tym jej życie się kończy.
Sok z pleśni
Fleming jednak o tym wszystkim nie wiedział. Podjął próbę oczyszczenia
związku odpowiedzialnego za efekt bakteriobójczy, ale głównym rezultatem
było stwierdzenie, że jest on nietrwały – łatwo ulega rozkładowi. Dziś
wiemy, że za to również odpowiada ten silnie naprężony kwadrat, o którym
pisałem wyżej. Tak czy inaczej, był co najwyżej w stanie uzyskać
filatrat “soku z pleśni”, w którym znajdowała się penicylina.
Hodowla penicyliny w zamkniętym szklanym naczyniu
Poza tym, badania wykonywane na różnych rodzajach bakterii wykazały, że
niektóre ich rodzaje penicylina niszczy bardzo skutecznie, a na niektóre
nie ma żadnego wpływu. Dlatego też początkowo Fleming myślał o
wykorzystaniu nowej substancji do ułatwienia różnicowania bakterii. Otóż
można by je stosunkowo łatwo dzielić na te wrażliwe i niewrażliwe na
penicylinę. Natomiast to pozwoliłoby na łatwiejsze określenie, z jakim
konkretnie gatunkiem mamy do czynienia. Widział nawet potencjał w
zastosowaniu “soku z pleśni” jako dodatku do hodowli bakterii
niewrażliwych na penicylinę, co miało zapobiec zanieczyszczeniu hodowli
innymi rodzajami bakterii. I tylko mimochodem wspomniał o potencjale
stosowania penicyliny w lecznictwie.
Pierwsze próby z antybiotykiem
Ale to właśnie ta możliwość miała mu zapewnić sławę. Już w 1930 roku
udały się pierwsze próby leczenia bakteryjnych zakażeń oczu. Później
Fleming prowadził więcej eksperymentów na pacjentach – choć trzeba
zauważyć, że nie były one tak rygorystyczne jak te, które prowadzi się
dziś. Jednak dopiero rok 1942 przyniósł prawdziwe przełomy. Po pierwsze,
udało się wreszcie wyizolować – choć w niewielkiej ilości – czystą
penicylinę. To pozwoliło na określenie jej struktury chemicznej5. A z
drugiej strony, wysiłek włożony w zebranie materiału do tej izolacji,
jak też do prób klinicznych, przekonał naukowców, że potrzebne jest
opracowanie przemysłowej metody produkcji penicyliny. A trzy lata
później Fleming, wraz z chemikami: Ernstem Chainem i Howardem Floreyem,
podzielili się nagrodą Nobla z medycyny.
Tubki z penicyliną z lat czterdziestych
Odkrycie i wdrożenie tego pierwszego antybiotyku przyniosło rewolucję.
Wiele ran i chorób nagle stało się uleczalne. W czasie drugiej wojny
światowej Alianci wykorzystywali penicylinę do ratowania rannych
żołnierzy, ale po wojnie szybko przyjęła się również w cywilnej
medycynie. Niestety, okazało się, że bakterie z czasem mogą nabierać
odporności na działalność tego antybiotyku6. I tak zaczął się nasz
wyścig zbrojeń w wojnie przeciwko mikrobom.
Plakat z napisem Penicillin cures gonorrhea in four hours
Penicylina i przyjaciele
Przede wszystkim, zaczęto pracować nad uzyskaniem pochodnych penicyliny,
czyli związków podobnych do niej, ale jednak różniących się nieco
aktywnością czy możliwością “wymykania się” przed strategiami obronnymi
bakterii. Te starania przyspieszyły po opracowaniu metody chemicznej
syntezy penicyliny. Kolejne półsyntetyczne, a potem syntetyczne analogi
miały coraz korzystniejsze dla człowieka właściwości. Opracowano między
innymi bazujące na penicylinie antybiotyki, które są odporne na
bakteryjne β-laktamazy, czyli enzymy rozkładające penicylinę. Opracowano
też dodatek do antybiotyków penicylinowych, zwany kwasem klawulanowym.
Ten ze względu na swoją strukturę podszywa się pod penicylinę i
unieczynnia β-laktamazy, pozwalając penicylinie zrobić swoje. A czy
nazwa kwas klawulanowy się Wam z czymś kojarzy? Ci, którzy odpowiedzieli
“amoksiklav” mogą sobie dodać punkt. Ten często stosowany antybiotyk
bazuje właśnie na mieszaninie amoksycyliny, czyli pochodnej penicyliny,
oraz kwasu klawulanowego. Stosowaliście go kiedyś na sobie lub swoich
bliskich? Jeśli tak, to zawdzięczacie go między innymi przypadkowemu
odkryciu Aleksandra Fleminga sprzed ponad dziewięćdziesięciu lat. Warto
też zauważyć, że nawet “oryginalna” penicylina, dziś znana pod nazwą
penicyliny G, wciąż znajduje zastosowanie w postaci zastrzyków dożylnych
lub domięśniowych. A z drugiej strony, choć my staramy się rozwijać nowe
metody walki z bakteriami, te nie pozostają w tyle. Skrót MRSA
oznaczający gronkowca złocistego odpornego na metycylinę, potrafi
spędzić sen z powiek lekarzom…
Jak wygląda przyszłość w naszej walce z mikroorganizmami? Nie mamy
pewności. Dziś wiemy, że patogeny wciąż mutują, uzyskując odporność na
nowe antybiotyki, a nam powoli kończą się pomysły na modyfikacje tych,
które już istnieją. Czy uda nam się wymyślić nowy sposób walki z nimi?
Są pewne przesłanki sugerujące, że tak, o tym jednak więcej napiszę
innym razem. Na pewno wiadomo, że mało odkryć przyczyniło się do tylu
uratowanych żyć, co to dokonane przypadkiem przez Aleksandra Fleminga.
Źródła:
https://www.acs.org/content/acs/en/education/whatischemistry/landmarks/flemingpenicillin.htmlhttps://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004221010932https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2041430/Zainteresowało Cię to, co czytasz? Chcesz wiedzieć więcej? Śledź nas na
Facebooku, i – pozwól, że wyjaśnię!
Sok z pleśni, czyli cudowny antybiotyk – penicylina 25 marca, 2022 Maciek Biochemia Czas czytania w minutach: 6 Pisał